Análise da ação da hiperforina (erva de São João) no canal TRPC6 leva ao desenvolvimento de uma nova classe de antidepressivos

Psiquiatria Molecular volume 27, páginas 5070–5085 (2022)Cite este artigo

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A erva de São João é uma erva muito usada na medicina popular para o tratamento da depressão leve. Seu constituinte antidepressivo, a hiperforina, possui propriedades como instabilidade química e indução de interações medicamentosas que impedem seu uso em farmacoterapias individuais. Aqui identificamos o canal canônico de potencial receptor transitório 6 (TRPC6) como um alvo drogado para controlar o comportamento ansioso e depressivo e como um requisito para a ação antidepressiva da hiperforina. Nós demonstramos que a deficiência de TRPC6 em camundongos não apenas resulta em comportamento ansioso e depressivo, mas também reduz a excitabilidade dos neurônios piramidais CA1 do hipocampo e das células granulares do giro denteado. Utilizando eletrofisiologia e mutagênese direcionada, mostramos que a hiperforina ativa o canal através de um motivo de ligação específico no TRPC6. Realizamos uma análise da ação da hiperforina para desenvolver um novo medicamento antidepressivo que utiliza o mesmo mecanismo alvo do TRPC6 para sua ação antidepressiva. Sintetizamos o análogo da hiperforina Hyp13, que mostra ligação semelhante ao TRPC6 e recapitula os efeitos ansiolíticos e antidepressivos dependentes de TRPC6 em camundongos. Hyp13 não ativa o receptor pregnan-X (PXR) e, portanto, perde o potencial de induzir interações medicamentosas. Isto pode proporcionar uma nova abordagem para desenvolver melhores tratamentos para a depressão, uma vez que a depressão continua a ser uma das perturbações mentais mais resistentes ao tratamento, garantindo o desenvolvimento de medicamentos eficazes baseados em compostos que ocorrem naturalmente.

A depressão é um transtorno mental grave com prevalência ao longo da vida superior a 10% [1]. Além do humor deprimido, ocorrem sintomas como perda de interesse, anedonia, ansiedade, sentimentos de inutilidade, perda de peso, insônia e déficits de concentração [2, 3]. Vários antidepressivos diferentes, como inibidores seletivos da captação de serotonina (ISRS) ou medicamentos tricíclicos, são usados ​​na prática médica diária para tratar pacientes deprimidos [2]. No entanto, os pacientes sofrem de vários efeitos colaterais duradouros e que reduzem a adesão, como ganho de peso ou disfunção sexual, ou apresentam resposta parcial ou não aos antidepressivos clássicos.

Pacientes com depressão leve a moderada aceitam antidepressivos derivados de plantas, como a erva de São João, devido a menos efeitos colaterais do que os antidepressivos sintéticos comumente prescritos. O antidepressivo à base de plantas, erva de São João, tem sido usado há séculos para tratar depressão leve a moderada [4,5,6]. A hiperforina, o principal constituinte do antidepressivo, é um derivado acilado do floroglucinol bicíclico com poucas semelhanças estruturais e funcionais com qualquer antidepressivo conhecido de uso terapêutico. O mecanismo de ação antidepressivo da hiperforina está intensamente em discussão [7]. Em sistemas de expressão heterólogos e células não neuronais, foi proposto que a hiperforina atue como um protonóforo nas membranas celulares externas e internas, impedindo assim a captação e o armazenamento vesicular de vários neurotransmissores, incluindo monoaminas [8]. Por outro lado, mostramos que a hiperforina ativa os canais 6 do potencial receptor transitório (TRPC6) e levantamos a hipótese de que esse efeito é essencial para seu perfil antidepressivo [9, 10]. TRPC6 é um membro da superfamília TRP. Os canais TRP são homo e / ou heterotetrâmeros de subunidades contendo seis segmentos transmembrana (S1-S6) e caudas citoplasmáticas N e C-terminais (11). S5, S6 e o ​​laço do poro de conexão formam o poro condutor de cátions. S1-S4 e os terminais N e C citoplasmáticos são importantes para o controle de canais e a interação com ligantes ou proteínas [12,13,14,15,16]. A subfamília TRPC humana compreende sete membros, TRPC1 a TRPC7 [15, 17]. Para diferentes canais TRPC, incluindo TRPC6, estruturas crio-EM foram publicadas recentemente, por exemplo [18,19,20]. No entanto, regiões altamente flexíveis no terminal C que poderiam contribuir para mudanças conformacionais durante a ativação não foram resolvidas [19,20,21,22]. É importante ressaltar que a hiperforina ativa apenas os canais TRPC6 e não os canais TRPC3 e TRPC7 intimamente relacionados [9].